Istituito come Sezione dipendente dall'Archivio di Stato di Siena nel 1958, è divenuto Archivio di Stato nel 1963. La documentazione locale del periodo feudale e comunale, conservata nell'Archivio Vescovile, è andata perduta a causa dei bombardamenti del 1943 e delle alluvioni del 1944 e del 1966. Le carte più antiche della provincia di Grosseto sono conservate nell'Archivio di Stato di Siena. Il territorio di Grosseto, infatti, fu sottoposto alla magistratura senese dal secolo XIII al 1557, anno in cui Siena entrò a far parte dello Stato toscano. Nel 1766, con la separazione della Provincia Inferiore Senese da Siena, voluta dal Granduca Pietro Leopoldo di Lorena, Grosseto divenne provincia autonoma. La documentazione di Grosseto trova completamento nelle carte conservate nell'Archivio Diplomatico presso l'Archivio di Stato di Firenze.

Particolarmente interessante, dal punto di vista tecnico-scientifico, è la documentazione storica relativa alla bonifica lorenese del grossetano per la quale il governo toscano decise di istituire, con motuproprio del 1828, una "commissione idraulico-economica per la fisica riduzione della Maremma" da cui sarebbe derivato l'Ufficio di bonificamento. Di non minore interesse sono, inoltre, il fondo dell'Ospedale della Misericordia di Grosseto (1770-1888) e il fondo dell'Ospedale di Orbetello.