Istituito come collegio gesuita nel 1692, avviò l'attività didattica nell'attuale sede inaugurata, nel 1715, sotto la direzione dell'architetto granducale Giovanni Battista Foggini. Dal 1773 al 1862, a causa della soppressione della Compagnia di Gesù decretata da papa Clemente XIV, il Collegio fu retto da sacerdoti secolari con il nome di Imperiale e Reale Collegio. Tra il 1799 e il 1812, durante l'occupazione francese, furono intrapresi interventi di riforma dell'istituzione. Nel 1859, dopo il Plebiscito che allontanò il Granduca Leopoldo II dalla Toscana, divenne proprietà dello Stato con il nome di Reale Collegio Convitto e fu inserito nell'ordinamento scolastico nazionale. Un Regio decreto del 1882 istituì il Regio Convitto Nazionale. Nel 1950 assunse la denominazione attuale in onore del canonico Francesco Cicognini, grazie al cui lascito la struttura era stata avviata.

Sulla facciata del Collegio si trova un quadrante circolare in vetro con 12 cifre romane in ferro a rilievo. Benché la torretta con le campane e il quadrante della facciata risalgano al 1740, l'attuale meccanismo risale alla prima metà del Novecento, come recita la targhetta sul telaio orizzontale: «Messo in opera dalla ditta Icaro Gironi – gennaio 1932».

Il Collegio possiede una collezione di circa settanta strumenti e modelli didattici per l'insegnamento della Fisica e delle Scienze naturali, per lo più risalenti alla metà del secolo XX. Collocati nei laboratori di fisica e scienze naturali, gli strumenti sono in gran parte ancora utilizzati per la didattica. La collezione scientifica storica appartenuta al Collegio, si trova oggi presso il Liceo Classico "Cicognini" di Prato.