La scuola, situata nell'antico collegio aperto dai Gesuiti nel 1687, fu istituita nel 1856 come Imperiale e Regio Liceo Aretino e, dal 1865, fu intitolata a Francesco Petrarca. In origine era articolata nelle classi di Grammatica, Retorica, Filosofia, Matematica superiore, Fisica e Diritto Civile. Ai responsabili del Liceo fu affidata anche la direzione delle Scuole Tecniche fino al 1873 e del Ginnasio fino al 1892, quando quest'ultimo, separato dal Liceo, divenne "Comunale, Pareggiato e Obbligatorio". Nel 1923, a seguito della riforma scolastica promossa da Giovanni Gentile, Ginnasio e Liceo vennero riunificati e l'istituto assunse il nome di Regio Liceo-Ginnasio "Francesco Petrarca".

Dotato di biblioteca, laboratori ed aula multimediale, il Liceo possiede un'importante collezione di strumenti scientifici, comprendente apparati didattici ottocenteschi e novecenteschi di meccanica, elettrostatica, elettricitą, geografia astronomica, radiotecnica e anatomia. Degni di menzione, tra gli altri, sono un ricevitore marconiano con choerer del 1910, tubi di Crookes e di Geissler, una pompa di Gay-Lussac, una sfera armillare italiana, un planisfero e un globo celeste. Il Liceo conserva, inoltre, una collezione naturalistica formata da minerali, insetti, reperti fossili, modelli didattici di botanica e anatomia, oltre ad una raccolta zoologica con animali in parte imbalsamati, in parte conservati sotto formalina.