Fondato nel 1862, il Liceo è situato nell'ex convento degli Agostiniani, ristrutturato nel 1820 dall'architetto Agostino Fantastici dopo un rovinoso incendio che lo aveva seriamente danneggiato. Fino al 1932 l'istituto fu intitolato a Francesco Guicciardini e solo in un secondo tempo a Enea Silvio Piccolomini. Dal 2000 fa parte dell'Istituto di Istruzione Superiore "Enea Silvio Piccolomini".

Il Liceo possiede una serie di interessanti collezioni naturalistiche, probabilmente formate per iniziativa dei singoli docenti di Scienze Naturali tra Ottocento e primi del Novecento, comprendenti oltre 300 reperti fossili, reperti paleoantropologici, minerali e rocce, marmi, collezioni zoologiche di uccelli, mammiferi, animali marini e insetti, collezioni botaniche. L'area di ricerca, come si ricava dalle etichette, copriva principalmente il senese e la Toscana meridionale, senza trascurare l'isola d'Elba dalla quale provengono numerosi reperti. Della collezione fa parte, inoltre, un erbario di piante raccolte a partire dal 1879 dal botanico Freda e conservato attualmente presso l'Accademia dei Fisiocritici di Siena.