Il Palazzo delle Papesse, noto anche come Palazzo Piccolomini, ospita oggi, in una sua parte, il Centro d'Arte Contemporanea, dopo essere stato sede della Banca d’Italia. Secondo la tradizione, il nome le deriva dalle due sorelle di Papa Pio II (Enea Silvio Piccolomini), anche se fu edificato per volere della sola Caterina.

Il luogo ha anche un rilevante significato storico-scientifico in relazione alle vicende biografiche galileiane. Nel 1633, dopo la condanna da parte del Tribunale dell'Inquisizione, lo scienziato pisano fu consegnato nella residenza dell'ambasciatore toscano a Roma. Poté poi lasciare la città pontificia e, a partire dal 9 luglio, fu ospitato a Siena dell'amico Arcivescovo Ascanio Piccolomini, probabilmente nel Palazzo delle Papesse.

Teofilo Gallaccini, lettore di logica e matematica nello Studio Senese, nella sua opera Monade Celeste, o vero Trattato di Cosmografia, oggi conservata manoscritta presso la Biblioteca Comunale degli Intronati di Siena, ricorda sei osservazioni telescopiche della Luna effettuate dalla loggia del palazzo nel mese di agosto del 1633. Come riferisce Gallaccini, i presenti osservarono con Galileo «il corpo lunare non haver la superficie eguale, ed uniforme; ma esser simigliante alla Terra». L’episodio assume un particolare significato, proprio perché successivo alla condanna galileiana.

La permanenza senese fu proficua anche sotto il profilo della speculazione fisica. Come ricorda lo stesso Galileo a Elia Diodati in una lettera del 7 marzo 1634, «in Siena in casa Monsigg. Arcivescovo [...] composi un trattato di argomento nuovo, in materia di meccaniche, pieno di molte specolazioni curiosi et utili». Si tratta dei Discorsi e dimostrazioni matematiche intorno a due nuove scienze, pubblicati a Leida nel 1638.

Galileo rimase a Siena fino a metà dicembre del 1633, quando fece ritorno alla sua residenza di Arcetri.