Una delle imprese costruttive più significative dell'intero Rinascimento è certamente l'edificazione, per opera di Filippo Brunelleschi, della cupola sovrastante la cattedrale di Firenze. L'opera, iniziata nell'estate del 1420, fu completata (lanterna esclusa) nel 1436.

Dal punto di vista architettonico la costruzione della Cupola di Santa Maria del Fiore rappresenta l'evento che segnò l'inizio del Rinascimento, cioè la riscoperta dei modelli costruttivi dell'età classica e la contemporanea mutazione dell'organizzazione del cantiere, che vide la separazione fra i ruoli del progettista e del costruttore, tuttora adottata. Proprio la nuova figura del progettista, di cui Brunelleschi fu il capostipite, consente di definire l'architettura come una disciplina artistico-scientifica che da questo momento in poi si inserisce a pieno titolo nel sistema culturale.

La cupola fu costruita senza impiego di centine (struttura in legno o ferro) per sostenere la muratura. Per condurla a compimento, vincendo lo scetticismo dei concittadini, Brunelleschi escogitò alcune straordinarie soluzioni per alleggerire l'imponente struttura, per organizzare efficacemente un cantiere capace di rispondere alle esigenze delle diverse fasi della costruzione e per garantire la stabilità dei piani di giacitura dei mattoni che venivano presentando, dalla base all'occhio della cupola, un'inclinazione crescente. Per la realizzazione dell'opera Brunelleschi impiegò macchine innovative che egli stesso progettò. L'organizzazione del cantiere e la disponibilità di macchine capaci di spostare e sollevare ad altezze considerevoli pesi enormi giocarono un ruolo decisivo nella costruzione della cupola. Brunelleschi non lasciò né disegni né descrizioni verbali delle diverse macchine che ideò e utilizzò. Tuttavia, il carattere eccezionalmente innovativo delle sue macchine attirò l'attenzione dei più famosi ingegneri del Quattrocento (Taccola, Francesco di Giorgio, Bonaccorso Ghiberti, Giuliano da Sangallo) che ce ne hanno tramandata eloquente testimonianza. Anche Leonardo da Vinci disegnò nei propri taccuini con estrema cura le principali macchine impiegate da Brunelleschi per la costruzione della cupola.

Soltanto nel 1471, con il posizionamento della lanterna che vide l'impiego di macchine concepite da Brunelleschi, la cupola potè dirsi completata. Nella primavera del 1601 la lanterna fu colpita da un fulmine che ne danneggiò la struttura. Fu tuttavia prontamente restaurata.

La struttura della cupola è davvero imponente. L'imposta, che si eleva 35,50 metri sopra il tamburo, è a circa 54 metri da terra. La distanza tra due spigoli opposti dell'ottagono di base è di circa 35 metri. L'altezza della lanterna che la sovrasta, palla in rame compresa, è di poco superiore ai 22 metri. La vela interna della Cupola evidenzia una curvatura a sesto di quinto acuto (cioè una curva, il cui raggio è i 4/5 del diametro di base), mentre la cupola esterna presenta un'inclinazione a sesto di quarto acuto. Il peso della cupola è stimabile in 37.000 tonnellate. Si calcola che per la costruzione siano stati impiegati oltre quattro milioni di mattoni. È la cupola più grande mai costruita senza l'impiego di centine per sostenere la muratura.

Intorno al 1475 Paolo Dal Pozzo Toscanelli realizzò nella Cupola uno gnomone, il più alto fino allora mai costruito, che consentiva di controllare il momento del passaggio del Sole al solstizio d'estate. Verso la metà del secolo XVIII lo gnomone fu restaurato da Leonardo Ximenes, che lo utilizzò per compiere una serie di osservazioni astronomiche e fisiche.