Primo collegio femminile laico a Firenze, voluto da Gino Capponi, l'Istituto nacque nel 1823 grazie all'opera dei Granduchi Maria Anna Carolina di Sassonia e Leopoldo II e fu inaugurato nel 1825, con sede in via della Scala. Fin dall'inizio gli stessi Granduchi lo vollero di carattere statale e non privato. Possiede una collezione didattica di fisica (circa 150 reperti dei secoli XIX e XX) che comprende diversi strumenti appartenenti alle varie branche della disciplina. Nel 1865 l'Istituto fu trasferito nella villa medicea del Poggio Imperiale, dove ancora oggi si trova.

La villa, confiscata da Cosimo I ai Salviati, poi venduta agli Odescalchi, venne acquistata nel 1622 dalla Granduchessa Maria Maddalena d'Austria, vedova di Cosimo II, e ribattezzata Poggio Imperiale in omaggio alla casa imperiale austriaca. Trasformata da Giulio Parigi nella prima metà del secolo XVII, divenne luogo prediletto di spettacoli teatrali, feste, ricevimenti. Nella seconda metà del secolo XVIII lavori di ampliamento furono diretti da Gaspare Maria Paoletti e, successivamente, gli interventi di Pasquale Poccianti e di Giuseppe Cacialli le conferirono un aspetto neoclassico.

La villa è legata anche ad un famoso episodio di storia della sanità. Nel 1756 la Toscana fu colpita da una violentissima epidemia di vaiolo. Il medico granducale Giovanni Targioni Tozzetti praticò su sei trovatelli degli innesti del virus di vaiolo vaccino; questa pratica non godeva dell'unanime approvazione da parte del mondo scientifico: il riformismo illuminato dei Lorena conferì alla Toscana il primato nella battaglia per l'affermazione di questo tipo di profilassi. Lo stesso Granduca Pietro Leopoldo di Lorena si sottopose a vaccinazione: fu il medico Angelo Gatti a praticare l'inoculazione al Granduca nella Villa di Poggio Imperiale alle ore 11 del 13 maggio 1769.