Acquistata da Lorenzo il Magnifico nel 1479, la villa di Poggio a Caiano fu ricostruita da Giuliano da Sangallo secondo i precetti albertiani. Il complesso costituì, per tutto il secolo XVI, uno dei più importanti esempi di residenza principesca extraurbana nella quale i rapporti tra edificio e paesaggio circostante raggiungono un nuovo connubio. L'edificio è costituito da un blocco quadrangolare posto su un basamento ad arcate e caratterizzato in facciata da un portico con timpano ispirato a modelli antichi. All'interno il salone centrale presenta una ricca decorazione, voluta da Giovanni de' Medici (futuro Leone X), con la serie di affreschi iniziati da Andrea del Sarto e proseguiti prima dal Pontormo, poi da Alessandro Allori. Nei dipinti e negli affreschi di quest'ultimo compaiono spesso oggetti in vetro simili a quelli appartenenti alle suppellettili scientifiche dell'Accademia del Cimento.

Il complesso di Poggio a Caiano fu, oltre che un luogo di villeggiatura, un importante investimento terriero essendo situato in un'area molto produttiva. Il centro organizzativo degli interessi agricoli era una fattoria costruita, su progetto del Sangallo, nelle vicinanze della villa. L'impianto originario della tenuta è raffigurato fedelmente nella lunetta dell'Utens di Pratolino. La villa è posta al centro di un vasto possedimento con campi ben coltivati, piantagioni a frutto, boschi e un giardino segreto all'italiana. Del complesso faceva parte una riserva di caccia dove, oltre a cervi e lepri, si potevano incontrare animali esotici donati a Lorenzo il Magnifico dal Sultano di Babilonia. Intorno al 1570, per volere del Granduca Francesco I de' Medici, furono apportate varie modifiche tra cui il rifacimento, su progetto di Bernardo Buontalenti, della recinzione fortificata. Nel 1580 la villa fu visitata dal filosofo francese Montaigne. Spesso citata come il "Poggio", compare più volte nella corrispondenza di Galileo Galilei in quanto residenza del Granduca.

Durante la dominazione francese il parco fu ristrutturato secondo il modello naturalistico, che ne mutò la struttura ortogonale con una sistemazione tortuosa dei viali. Le aiuole del giardino segreto furono sostituite da ampi prati con bordo curvilineo e al centro vi fu posta una vasca con zampillo. Tra il giardino e il parco fu costruita una limonaia su progetto di Pasquale Poccianti al quale si deve anche la sostituzione delle scale rettilinee del Sangallo con una scala semicircolare. Nel 1919 la villa fu donata allo Stato italiano.