La villa, acquistata nel 1417 da Lorenzo di Giovanni di Bicci de' Medici, fu ampliata intorno alla metà del secolo XV su progetto di Michelozzo di Bartolomeo per volere di Cosimo il Vecchio, che vi amava trascorrere il tempo a curare i giardini, leggere e giocare a scacchi. L'edificio, caratterizzato da un cortile a pianta trapezoidale, fu arricchito da logge che lo mettevano in diretto contatto con il giardino e il paesaggio collinare. Del giardino, all'epoca di Lorenzo il Magnifico, sono rimaste alcune descrizioni che fanno ipotizzare un impianto articolato in una parte con fiori e alberi da frutta e in un'altra parte con piante sempreverdi, il cosiddetto selvatico.

La villa di Careggi fu per molti anni un centro culturale di straordinaria rilevanza, accogliendo, tra gli altri, Pico della Mirandola, Agnolo Poliziano e Marsilio Ficino, che vi compose il De Vita. Fu sede dell'Accademia Platonica, istituita da Ficino nel 1459 per volere di Cosimo il Vecchio. L'Accademia ebbe il compito principale di attendere allo studio delle opere di Platone e dei suoi seguaci, promuovendone la diffusione attraverso la loro traduzione in lingua latina. Intento primario dell'Accademia fu anche il recupero e la divulgazione di testi scientifici antichi. L'affermazione del platonismo operata dagli accademici, riconoscendo un fondamento geometrico e numerico alla realtà, giocò un ruolo determinante nell'evoluzione del dibattito scientifico, favorendo proprio attraverso la riscoperta di importanti opere matematiche, mediche e naturalistiche del passato, la nascita della scienza moderna. In particolare, risale a questi anni il ritrovamento e la diffusione delle opere di Archimede, dei testi di Ippocrate e degli scritti di Plinio il Vecchio, i cui esemplari di proprietà della Famiglia Medici sono oggi conservati nella Biblioteca Laurenziana. L'attività dell'Accademia raggiunse il suo massimo sviluppo sotto il governo di Lorenzo il Magnifico, che ne fu socio e protettore. Alla morte del Magnifico, nel 1492 Bernardo Rucellai accolse l'Accademia nella sua casa, aprendo gli Orti Oricellari ai raduni dei suoi iscritti.

Con la morte di Lorenzo, la proprietà attraversò un lungo periodo di abbandono, conclusosi quando il cardinale Carlo, a partire dal 1615, iniziò una serie di lavori che dotarono il lato meridionale di aiuole rettangolari arricchite da siepi di bosso, piante di aranci in vaso, alberi da frutto.

Alla metà del secolo XIX la villa di Careggi passò all'inglese Francis Joseph Sloane, geologo e studioso di scienze naturali, che trasformò il parco secondo il gusto romantico, arricchendolo di varie specie arboree esotiche, ancora oggi presenti, come cedri del Libano e dell'Himalaya, sequoie della California, corbezzoli di Grecia e palme. A questo periodo risale anche la costruzione della limonaia dove sono conservate una collezione antica di agrumi e diverse varietà di palme. Nel 1936 la villa fu acquisita dall'Ospedale di Santa Maria Nuova di Firenze, che la destinò prima a scuola di infermieri e poi a uffici amministrativi. Oggi è sede degli uffici dell'Azienda Ospedaliera di Careggi.