L'antichissimo Spedale, istituito dai canonici del Duomo per accogliere i pellegrini e per assistere i poveri e i bambini abbandonati, risulta già citato in un documento del 1090. L'appellativo "della Scala" deriva dalla sua posizione, proprio di fronte alla scalinata del Duomo. Le attività assistenziali e la vita quotidiana dell'ospedale sono mirabilmente descritte nel ciclo di affreschi del cosiddetto "Pellegrinaio", eseguiti tra il 1441 e il 1444 da Domenico di Bartolo, Lorenzo Vecchietta, Priamo della Quercia (fratello di Jacopo) e Pietro di Giovanni d'Ambrosio, su commissione del Rettore dell'Ospedale Giovanni Buzzichelli. Il Pellegrinaio è un grande ambiente destinato ad accogliere i pellegrini, che rivela uno stile architettonico di chiara derivazione francese, testimonianza degli scambi costanti tra Siena e l'Europa, resi possibili dalla via Francigena. Questa enorme arteria, ancora visibile e in parte percorribile, collegava l'Italia con il Nord Europa ed era percorsa annualmente dalle migliaia di pellegrini che si recavano verso i grandi santuari (San Pietro, San Jacopo di Compostella, Montauban). Ebbe, per questo, una notevole importanza nella nascita e nello sviluppo di numerosi ospedali che, a partire dal secolo XI, sostituirono i cosiddetti 'Xenodochi' (dal greco xenos = straniero e dokeion = ostello). I viaggiatori del Medioevo, spesso in balia di predoni ed esposti al continuo pericolo di malattie contagiose, trovavano in queste strutture non solo un letto per passare la notte, ma anche infermerie, stalle e magazzini per depositare le mercanzie.

Lo Spedale di Santa Maria della Scala, grazie alle cospicue elemosine e ai lasciti dei pellegrini, in breve tempo conseguì un’autonomia, sul piano economico, di tale rilievo da consentire lo sviluppo di un’organizzazione indipendente dal potere religioso e regolata da un innovativo statuto degli inizi del Trecento. La gestione andò progressivamente laicizzandosi fino al 1404, anno in cui il Comune si avocò il diritto di eleggere il Rettore, massima autorità dell'ente. Inoltre, l'enorme patrimonio agricolo dello Spedale, rappresentato dalle "grance", costituì per la città una fonte di sussistenza in tempi di carestie e di epidemie.

Nel 1411 fu istituita la spezieria, che nel secolo XVI si arricchì di un importante corredo ceramico per lo più di produzione locale: nel 1518 risultavano circa 1.800 vasi, dei quali oggi rimangono soltanto scarse testimonianze esposte all'interno dello Spedale. Nel 1588 risulta che allo Spedale era annesso anche un Giardino dei Semplici.

Sempre attivo nel corso dei secoli, lo Spedale stipendiò un dissettore anatomico (1743), maestri di chirurgia, maestri di parti e di anatomia (1759); formulò, inoltre, regole per il tirocinio dei medici praticanti e degli studenti interni, si assicurò la consulenza di cattedratici per i casi complessi, migliorò l'assistenza ai dementi e alle partorienti. Nel 1778 l'Università e l'Ospedale si divisero in maniera paritaria le spese per meglio dotare il gabinetto anatomico. Nel Settecento spicca l'opera di Paolo Mascagni, docente di Anatomia nella stessa Università. Ai primi del XIX secolo fu istituito l'obbligo per i neolaureati di effettuare presso l'Ospedale un periodo di tirocinio pratico, biennale per i medici e quinquennale per i chirurghi.

Oggi, l'antico Spedale di Santa Maria della Scala è un grande e suggestivo complesso museale che accoglie importanti collezioni senesi di storia dell'arte e di storia della sanità.

La grancia era una fattoria fortificata sviluppatasi sul luogo dove, in età medievale, si trovava un ospizio per l'accoglienza dei viaggiatori che transitavano lungo la via Francigena. Situata nella campagna senese, nel mezzo delle grandi proprietà fondiarie possedute dallo Spedale di Santa Maria della Scala di Siena, costituiva il centro di raccolta del grano e di tutta la produzione agricola necessaria al mantenimento dell'attività ospedaliera. La sua fortificazione, che serviva a salvaguardarla dalle incursioni, rappresenta un'interessante tipologia architettonica. Oggi le grance più significative sono quelle di Monteroni, di Montisi e di Serre. In quest'ultima è stato inaugurato nel 2001 il Museo della Grancia, articolato in due settori, il Museo dell'Olio e il Centro di Documentazione delle Grance. Il primo, ospitato in un antico frantoio, presenta una collezione di attrezzi e materiali del secolo XX relativi all'olivicoltura e alla produzione dell'olio. Il Centro di Documentazione delle Grance illustra, invece, lo sviluppo di questi singolari centri fortificati. Quattro stazioni multimediali, in particolare, offrono la possibilità di visitare l'edificio in maniera virtuale e di ripercorrerne la storia nell'ambito del sistema orbitante attorno allo Spedale di Santa Maria della Scala. Il Museo, oggi, fa parte del Sistema dei Musei Senesi.

La grancia di Cuna è uno degli esempi meglio conservati di fattoria fortificata medievale, interessante anche da un punto di vista architettonico. Sorge dove già nel secolo XII esisteva uno Spedale destinato ad accogliere e a dare assistenza ai pellegrini e ai mercanti che transitavano lungo la via Francigena. Nel secolo XIII, divenuto proprietà del potente Spedale di Santa Maria della Scala di Siena, l'edificio fu oggetto di numerosi lavori di ampliamento e riordino. Nel 1314 fu costruito il nuovo granaio e fu ristrutturata la chiesa dedicata ai Santi Giacomo e Cristoforo, che oggi sorge appena fuori della cinta muraria esterna. Il granaio fu fortificato per salvaguardare le riserve di cereali e grano.

Altri celebri edifici con funzioni simili sono la Grancia di Serre di Rapolano, oggi sede del relativo Museo, e la Grancia di Montisi, di proprietà privata. Il complesso è perfettamente conservato ed è composto da un piccolo borgo, dalla fattoria fortezza e dalla chiesa. Nei secoli, vi hanno soggiornato papi e re, da Urbano VI, nel 1386, a Martino V, a Paolo III. Qui morì Carlo di Lorena nel 1640.

Nel paese di Monteroni d'Arbia è conservato un bellissimo mulino fortificato risalente alla prima metà del secolo XIV. L'imponente edificio figura tra le proprietà della vicina grancia di Cuna, come testimoniano alcuni documenti del secolo XVI, tra cui uno del 1590 in cui è riportata la stima della quota d'affitto, ammontante a 8 lire. Da questo e da un altro documento precedente (1552) sappiamo che il Mulino lavorava a due palmenti, pur avendone quattro, probabilmente a causa della diminuzione della portata delle acque che alimentavano la gora. L'affascinante sistema idraulico, con i suoi condotti con arco a tutto sesto, consentiva all'acqua di arrivare all'interno del mulino per la produzione di energia idraulica, restituendola all'esterno immutata nelle sue caratteristiche chimico-fisiche. Recenti studi hanno dimostrato come, nel periodo di maggiore attività, il Mulino potesse produrre fino a mezza tonnellata di farina al giorno.

Il castello di Spedaletto, costruito nel secolo XII per volontà del monaco Ugolino da Rocchione, nacque per ospitare i pellegrini e i viandanti che percorrevano l'antica via Francigena, una delle più importanti arterie di comunicazione europee di periodo medievale. Come numerose altre strutture fortificate della provincia di Siena, il complesso cadde, già a partire dal Duecento, sotto l'influenza dello Spedale di Santa Maria della Scala. La struttura originaria, a pianta quadrata con torri angolari e beccatelli in pietra a sporgere, fu fortificata, tra la fine del Quattrocento e il Cinquecento, con l'aggiunta di una leggera scarpata e l'apertura di feritoie per l'utilizzo di armi da fuoco.

Splendidamente conservato, il castello ospita, oggi, un agriturismo.