Alla metà del Quattrocento, Benozzo, che si era guadagnato la fiducia e la stima del pontefice Niccolò V, protettore dei francescani riformati di San Fortunato presso Montefalco in Umbria, ricevette, sicuramente per intercessione di quest'ultimo, un altro importante incarico: la decorazione del rinnovato convento francescano di san Fortunato. Nel 1450 vi eseguì l'affresco, oggi in stato frammentario, con la Madonna col Bambino in trono e angeli musici e, sempre nella stessa chiesa, dipinse un San Fortunato in trono circondato da angeli, anch'esso ormai in cattivo stato di conservazione. Realizzò, inoltre, la preziosa pala che decorava l'altare maggiore, con la Madonna della Cintola, attualmente alla pinacoteca Vaticana e, ancora in affresco, la lunetta sul portale d'ingresso della chiesa con la Vergine col bambino tra san Francesco e san Bernardino.

Ai lavori eseguiti per il convento di San Fortunato seguirono quelli per la cappella maggiore della chiesa dedicata a San Francesco, che i conventuali avevano edificato all'interno della città di Montefalco. Questo prestigioso incarico permise a Benozzo di misurarsi in autonomia con un'impresa monumentale. Gli affreschi con le Storie del Santo furono eseguite con tutta probabilità in tempi davvero brevi. Un'iscrizione con caratteri all'antica testimonia l'autografia del pittore e il 1452 quale data di esecuzione. Per la realizzazione di quest'opera e delle numerose altre eseguite a Montefalco nei tre anni lì trascorsi, Benozzo si servì di alcuni collaboratori, come d'altro canto era tradizione nelle botteghe quattrocentesche.
Nella stessa chiesa affrescò la cappella dedicata a San Girolamo, dove le scene che illustrano alcuni episodi della vita del Santo sono accompagnate da un finto polittico gotico; Benozzo aveva infatti illusionisticamente dipinto ad affresco una tavola con predella istoriata, il tutto incorniciato da una carpenteria in legno intagliato e dorato. Questo espediente tecnico ritorna spesso nella produzione del pittore, realizzando raffinati effetti trompe-l'oeil nei quali l'artista imita ad affresco la pittura su tavola. Su questo supporto realizzò, invece, la Vergine col Bambino tra i santi Francesco e Bernardino e il committente fra' Iacopo e la preziosa tavoletta (ora alla National Gallery di Washington) con Sant'Orsola, due angeli reggicortina e la donatrice. Benozzo nei tre anni trascorsi a Montefalco divenne certamente un punto di riferimento per i pittori locali e per la committenza: presso quest'ultima aveva acquisito un tale prestigio da essere incaricato di 'restaurare' un'antica immagine di Santa Chiara da Montefalco, già affrescata nel convento delle agostiniane a lei dedicato.

Sempre per interessamento del pontefice Niccolò V, nel 1453 fu chiamato a Viterbo per realizzare un perduto ciclo di affreschi nel monastero delle clarisse di Santa Rosa, mentre nell'Oratorio di Monte Calvario nell'Isola Bisentina (Lago di Bolsena), presso il convento dei frati minori osservanti, si conservano alcuni affreschi attribuiti dagli studiosi alla scuola del Gozzoli. Terminati questi lavori rientrò a Roma, dove nel frattempo era nuovamente tornato il Beato Angelico per lavorare alle sue ultime opere. Quest'ultimo morì il 18 febbraio del 1455 e fu sepolto nella chiesa domenicana di Santa Maria Sopra Minerva.

A Roma, Benozzo che ormai godeva della stima e della protezione del Pontefice, ebbe nuovi incarichi tra i quali la decorazione della più importante cappella gentilizia nella chiesa di Santa Maria in Aracoeli. Oramai 'erede' dell'Angelico presso i suoi committenti, ricevette l'incarico di eseguire la pala per l'altare dell'oratorio della chiesa di San Girolamo a Perugia, dove venivano ospitati gli studenti stranieri che frequentavano l'università di Perugia fondata dal vescovo Guidalotti nel 1427. Oggi questa pala, detta della 'Sapienza nuova' dal luogo per la quale era stata concepita, si conserva presso la Galleria Nazionale dell'Umbria assieme all'altra precedentemente eseguita dall'Angelico per il medesimo committente.
Un'ulteriore opera riferita a questo periodo è la preziosa tavoletta della collegiata di Sermoneta raffigurante la Madonna e gli angeli.
Ben presto però il pittore avvertì la necessità di tornare a Firenze, sua città natale, dove si sarebbe potuto proporre come erede e continuatore del suo maestro, il Beato Angelico.