Benché quasi completamente perduta durante i bombardamenti del 1944, l'opera più importante di Benozzo sotto il profilo della monumentalità rimane il grande ciclo murale eseguito per il Camposanto di Pisa, cui l'artista lavorò dal 1468 fino al 1484.
Già all'epoca questo luogo era considerato una delle meraviglie della penisola: qui convivevano preziosi sarcofagi romani e gli affreschi dei più celebri pittori trecenteschi. Addirittura si raccontava che la terra nella quale riposavano i defunti proveniva nientemeno che dal Monte Calvario. I pisani, ben consci di questo tesoro, pretendevano che ad eseguire i ventisei affreschi previsti per la sua decorazione fosse un'artista di chiara fama. Da questo ancora una volta si comprende quale fosse il valore e la stima di cui era investito il nostro pittore.

Secondo la prassi del tempo Benozzo si servì di molti collaboratori per portare a termine questa vasta impresa e ciò gli permise di dedicarsi a nuove commissioni. Tra queste si annoverano la pala datata 1470, realizzata (con tutta probabilità dalla bottega) per l'altare maggiore di San Lazzaro fuori le mura sempre su incarico della Primaziale Pisana - l'istituzione nata contemporaneamente ai lavori per la costruzione dei monumenti della Piazza del Duomo e legittimamente riconosciuta nel 1217 - oggi conservata presso il museo dell'ente; il dossale della sedia vescovile del Duomo, attualmente al Louvre, opera di forte carattere dottrinale, sia per la sua destinazione sia per il soggetto rappresentante il Trionfo di san Tommaso d'Aquino, un tema caro ai domenicani e in generale al pensiero della Chiesa; l'anconetta devozionale rappresentante la Madonna col Bambino, sant'Anna e donatrici, conservata al Museo di San Matteo e proveniente dal monastero femminile domenicano di Santa Marta.

Per lavorare al cantiere del Camposanto di Pisa Benozzo si era trasferito nell'antica repubblica marinara con la famiglia e aveva acquistato una casa vicino alla Piazza dei Miracoli. Durante l'estate del 1479, però, a causa della peste che imperversava in tutta la Toscana la situazione a Pisa si era fatta critica. Per questo motivo il pittore decise di trasferirsi nelle campagne del territorio pisano, a Legoli, una frazione dell'odierno comune di Peccioli, in Valdera. Qui lavorò ad un maestoso tabernacolo, affrescato sui quattro lati, posto ancora oggi all'ingresso del borgo. Durante questo soggiorno Benozzo fu chiamato a Volterra per decorare la cappella della Vergine in Cattedrale; il soggetto prescelto, a cui attese assieme alla sua bottega era un tema caro al pittore, Cavalcata dei Magi.

Rientrato a Pisa e completati gli affreschi per il Camposanto, ricevette altri incarichi, tra i quali un perduto ciclo ricordato dal Vasari nelle Vite (1568) e realizzato per le monache di San Benedetto a Ripa d'Arno e, sempre per la stessa chiesa, una nicchia affrescata con la Vergine e san Giovanni; oggi l'affresco è stato staccato ed è conservato presso i locali dell'antico monastero attualmente sede della Cassa di Risparmio di Pisa. Risalente a quest'ultima fase di lavori per la città di Pisa sembrerebbe essere la pala con la Sacra Conversazione, eseguita verso il 1490 per le stesse suore a Ripa d'Arno. La tavola, in cattivo stato di conservazione a causa di precedenti e incauti restauri, è conservata al Museo Nazionale di San Matteo di Pisa insieme ad una Crocifissione e santi ad affresco, eseguita per il refettorio del convento femminile delle domenicane. Sebbene perfettamente inserito in questa città, che lo ospitò con onore, Benozzo mantenne sempre un forte legame con la sua patria, Firenze; questo amore patriottico, che emerge con chiarezza dal ricorrente definirsi "fiorentino" nelle iscrizioni-firme apposte alle sue opere, si manifestò anche nella sua attività con la compagnia dei Fiorentini residenti in Pisa per la quale realizzò la pala dell'altare principale della cappella, oggi conservata alla National Gallery di Ottawa.
A questo secondo periodo pisano può essere riferibile, secondo la studiosa Padoa Rizzo, anche la tavoletta centinata della Pieve di Calci raffigurante la Vergine col Bambino, proveniente dal convento dei domenicani al Poggio.