In Umbria, presso la suggestiva città di Montefalco, Benozzo ricevette i primi prestigiosi incarichi che gli permisero di misurarsi in autonomia. Con tutta probabilità papa Niccolò V, protettore dei francescani riformati di San Fortunato di questa città, che aveva già avuto occasione di apprezzare i lavori del pittore, intercedette in suo favore.

Nel 1450 per il rinnovato convento francescano di San Fortunato Benozzo eseguì l’affresco, oggi in stato frammentario, con la Madonna col Bambino in trono e angeli musici e sempre nella stessa chiesa, dipinse un San Fortunato in trono circondato da angeli, anch’esso ormai in cattivo stato di conservazione: con la medesima tecnica realizzò inoltre la lunetta sul portale d’ingresso della chiesa con la Vergine col bambino tra i santi Francesco e Bernardino.

Benozzo fu anche incaricato di realizzare la preziosa pala che decorava l’altare maggiore. Questo dipinto su tavola raffigurante la Madonna della Cintola è attualmente conservato alla Pinacoteca Vaticana essendo stato donato nel 1848 dalla città di Montefalco a Pio IX. Nella parte superiore della pala, a fondo oro e con ancora la sua cornice originale, è rappresentata la Madonna circondata da angeli che porge, come prova della sua salita in cielo, la cintura a san Tommaso. Nella predella sono illustrati episodi della vita della Vergine in cui il Gozzoli, ancora una volta, seppe esprimere le sue grandi qualità di decoratore. Il soggetto del miracolo della Cintola sarà successivamente illustrato da Benozzo in maniera più consapevole e matura nella realizzazione del tabernacolo della Madonna della Tosse - una delle sue ultime opere - eseguito a Castelfiorentino.

In seguito fu incaricato da fra’ Jacopo di Mattiolo, di dipingere la cappella maggiore della chiesa dedicata a san Francesco che i frati conventuali avevano edificato all’interno della città di Montefalco. Gli affreschi con le Storie del Santo furono eseguiti, con tutta probabilità, in tempi davvero brevi e per la realizzazione di questo ciclo e delle numerose altre opere eseguite in città - tra le quali gli affreschi nella cappella dedicata a san Girolamo nella stessa chiesa - Benozzo si servì di una collaudata equipe di collaboratori. Il colto committente del ciclo francescano fu effigiato da Benozzo anche nella deliziosa tavoletta votiva oggi conservata al Kunsthistoriches Museum di Vienna rappresentante la Madonna col Bambino, due angeli reggicortina, i santi Francesco e Bernardino e il donatore.

Durante questo soggiorno Benozzo fu inoltre incaricato di intervenire su un’antica immagine di Santa Chiara affrescata nel convento delle agostiniane. Tra le ultime opere eseguite durante questo soggiorno compare la luminosa tavoletta con Sant’Orsola, due angeli reggicortina e la donatrice, attualmente di proprietà della National Gallery of Art di Washington.