Nel 1469 Benozzo ricevette il prestigioso incarico di affrescare, con ventisei episodi tratti dall’antico e dal nuovo Testamento, le pareti del Camposanto di Pisa, proseguendo il vasto ciclo pittorico iniziato nel Trecento e portato a termine, dopo il nostro, nel Cinquecento.

Grazie al successo ottenuto con questo lavoro e alla diligente e collaudata bottega da egli guidata, Benozzo poté far fronte ad altre autorevoli commissioni come la Madonna in trono e santi, realizzata con ampia partecipazione dei collaboratori per la chiesa di San Lazzaro Fuori le Mura e attualmente di proprietà della Primaziale pisana, e la preziosa ancona tuttora provvista dell’ originaria cornice a forma di edicola, dove sono raffigurate la Madonna col Bambino, sant’Anna e donatrici, un’iconografia questa che godeva di una forte tradizione locale. Entrambe le tavole possono essere attribuite ai primi anni settanta del Quattrocento.

E’ inoltre riferita a questo periodo la pregiata tavola col Trionfo di san Tommaso d’Aquino per il Duomo cittadino, che il Vasari riferisce essere stata posta originariamente dietro la cattedra dell’arcivescovo. Il dipinto fu requisito durante le soppressioni napoleoniche e dal 1812 si conserva al Museo del Louvre. Sempre secondo il biografo aretino il papa raffigurato sulla parte inferiore, a destra, della tavola sarebbe Sisto IV (1471-1484): il dipinto apparirebbe dunque eseguito non prima della sua elezione al soglio pontificio. Nella parte centinata (la parte superiore della tavola di forma arrotondata) è raffigurato Dio Padre in gloria, mentre nella parte centrale è seduto in trono san Tommaso d’Aquino con i consueti attributi iconografici, tre libri aperti sulle ginocchia e il quarto libro spalancato verso lo spettatore, nel quale si può leggere la prima fase di un celebre trattato della Scolastica; a destra è raffigurato Platone e a sinistra Aristotele, un’ allusione alla dottrina di Tommaso che aveva saputo conciliare il pensiero filosofico antico con gli insegnamenti cristiani.

Verso il 1473, Benozzo eseguì per il Duomo di Volterra la Cavalcata dei Magi, soggetto che era già stato trattato dal pittore con superbia di stile, di esecuzione e di ricchezza nella cappella privata della famiglia Medici a Firenze. L’affresco doveva fungere da scenografia ad un gruppo scultoreo in terracotta rappresentante la Sacra Famiglia ed eseguito dalla bottega dei Della Robbia.

Tra il 1478 e il 1480, a causa della peste che in questo periodo aveva colpito anche Pisa, Benozzo si rifugiò assieme alla famiglia nel vicino paese di Legoli dove ebbe l’incarico di realizzare un tabernacolo con storie della vita di Gesù. Sulla facciata principale era raffigurata la Madonna col Bambino e quattro santi; le altre pareti erano affrescate con la Crocifissione, l’Annunciazione, l’Incredulità di Tommaso, l’Arcangelo Gabriele, l’Ascesa al Calvario e il Martirio di San Sebastiano. Nonostante la cappella che vi fu fatta erigere nel 1822 a protezione delle pitture, a causa della prolungata esposizione alle intemperie gli affreschi sono oggi in stato frammentario.

A testimonianza della terribile piaga che aveva colpito la città marinara è la cosiddetta tavola dei Quattro santi e donatori, dove si legge l’iscrizione con la data del 1481 e il nome del committente Pietro di Batista d’Arigo, che la fece eseguire come ex-voto dopo l'epidemia di peste che aveva costretto anche il pittore a lasciare la città. I santi raffigurati (Nicola da Tolentino, Rocco, Sebastiano e Bernardino da Siena) furono scelti proprio in qualità di protettori contro il mortale morbo. La tavola si conserva oggi al Metropolitan Museum di New York. E’ invece esposta alla National Gallery di Ottawa la ricca tavola con la Madonna in trono e santi ricordata dal Vasari ed eseguita da Benozzo per i concittadini presenti a Pisa, la Compagnia dei Fiorentini, come giustificherebbe la figura di Giovanni Battista, protettore di Firenze.

Terminato il monumentale lavoro per il Camposanto, Benozzo fu chiamato, nel 1484, a Castelfiorentino per eseguire il maestoso tabernacolo della Madonna della Tosse: tra il 1490 e il 1491 tornò in questo stesso luogo ad eseguire l’altro tabernacolo, ancora più imponente, intitolato alla Madonna della Visitazione.

In seguito fu nuovamente a Pisa per realizzare un ciclo di affreschi nel convento delle suore di San Benedetto a Ripa d’Arno; questo lavoro, già ricordato dal Vasari, è andato completamente perduto e solo recentemente è stata rinvenuta una nicchia con frammenti di affresco raffigurante la Vergine e San Giovanni - non appartenente però alle Storie di San Benedetto citate dal biografo -, oggi di proprietà della Cassa di Risparmio di Pisa. E’ stato ipotizzato che queste pitture facessero da sfondo ad un perduto crocifisso scultoreo, come quelle eseguite per il Duomo di Volterra. Dal monastero proviene la bella pala con la Sacra Conversazione attualmente conservata al Museo Nazionale di San Matteo, dove è inoltre visibile l’affresco staccato con la Crocifissione e santi, che arriva dal refettorio del convento femminile di San Domenico a Pisa e fu probabilmente eseguito dal Gozzoli dopo il passaggio del monastero pisano sotto il governo del convento riformato di San Marco a Firenze, avvenuto nel 1488 per volere di papa Innocenzo VIII (1484-1492). Ugualmente conservato presso il Museo Nazionale cittadino, ma proveniente dalla stessa parete della Crocifissione, è l’affresco staccato con il San Domenico che esorta al silenzio, ascrivibile, come la precedente opera, agli anni tra il 1488 e il 1490.

Di quest’ultimo periodo è con tutta probabilità anche la tavoletta centinata con la Madonna col Bambino eseguita per la Pieve di Calci, una piccola frazione del Comune di Pisa; rubata nel 1994, è stata fortunatamente rintracciata di recente.