Il ritorno di Benozzo nella sua città natale successe agli avvenimenti politici che nel 1494 interessarono la città di Firenze e in generale i luoghi da essa controllati, coinvolgendo anche Pisa, città nella quale l'artista aveva vissuto fin dal 1467: nonostante questo il pittore, ormai stimato e ben voluto dai pisani, riuscì a soggiornare in città fino al 1495.

Probabilmente, una volta rientrato a Firenze, anch’egli recepì i profondi cambiamenti ideologici che si stavano affermando in città, dettati soprattutto dai sermoni pubblici di frate Savonarola e dalla conseguente cacciata della famiglia Medici. Se le prediche del frate avevano da una parte attaccato la corruzione generale che negli anni aveva prevalso in città, dall’altra ne avevano profetizzato il conseguente castigo divino. Dopo l’allontanamento di Piero de’ Medici - che aveva assunto la reggenza alla morte di Lorenzo il Magnifico - Savonarola ricevette importanti incarichi politici e riordinò il potere coinvolgendo la classe media che era stata privata dei diritti dalla dinastia medicea. Secondo il frate, la politica doveva in primo luogo sottomettersi alla religione; a tale assunto però si oppose papa Alessandro VI, che intese questo gesto come un tentativo da parte del frate di non far aderire Firenze alla Lega Santa che si era creata per cacciare Carlo VIII dall'Italia. Il papa dunque, per diminuire l'influenza che il frate esercitava sulla città, impartì al Savonarola il divieto di predicare. A tale prescrizione seguì, nel 1497, la scomunica, ma egli continuò comunque la sua campagna contro i vizi della Chiesa, se possibile con maggiore violenza, creandosi numerosi nemici, ma anche nuovi estimatori, perfino fuori Firenze.

Nel frattempo era risorto il partito filomediceo che nel 1498 lo fece arrestare, processare per eresia, torturare, lapidare, impiccare e poi ardere in Piazza della Signoria insieme a due suoi fedelissimi, concludendo così la stagione della repubblica fiorentina.

Benozzo, che in più occasioni era venuto in contatto con la dottrina degli ordini mendicanti riformati (Agostiniani, Domenicani, Francescani), raggiunta l’avanzata età dimostrò, nelle ultime opere, una profonda adesione ad una spiritualità severa e commossa, in piena aderenza con i sermoni savonaroliani, come testimoniano i due dipinti ad olio eseguiti per il palazzo episcopale di Pistoia per incarico del vescovo Pandolfini, con la Deposizione (conservata al Museo Horne di Firenze) e la Resurrezione di Lazzaro (National Gallery di Washington). La tecnica dell’olio, già praticata nelle Fiandre, si era diffusa in Italia a partire dagli anni sessanta del Quattrocento.

La grande tela con la Deposizione testimonia questa profonda condivisione dei precetti savonaroliani con la rinuncia da parte del pittore a ogni tipo di ornamento, che fino ad allora aveva contraddistinto il suo stile, per coinvolgere lo spettatore, senza alcuna distrazione, sulla drammaticità dell’episodio sacro.

Nel 1497 (forse in concomitanza dell’elezione a giudice cittadino del figlio Giovan Battista) Benozzo si trasferì a Pistoia. Indubbiamente il prestigio di cui godeva il pittore era percepito ormai nell’intero territorio toscano. In città ricevette l’autorevole incarico di dipingere l’intera parete della sala del Consiglio di Palazzo Comunale. Purtroppo il 4 ottobre del medesimo anno Benozzo Gozzoli morì senza portare a termine l’affresco.

Di questo soggiorno sono senza dubbio le due tele prima citate e un’altra tavoletta votiva, adesso al Museo Bardini di Firenze, eseguita forse per frate Gerolamo di Michele Barbieri, priore del Convento intitolato a San Girolamo, il santo raffigurato con minuzia e accuratezza in questa piccola ancona.